#52: Longevidad (2): Retrasando el envejecimiento

Hola, soy @samuelgil, Partner en JME Ventures

Esta es mi newsletter semanal, un lugar donde nos reunimos aquellos que creemos que la tecnología transforma juegos de suma cero en juegos de suma positiva.


“Cuando tenía dieciséis años, sólo tenía dos cosas en la cabeza: chicas y coches. Como las chicas no se me daban muy bien, pensaba sobre todo en coches. También en chicas, pero tenía más suerte con los coches.

Supongamos que el día que cumplí los dieciséis se me hubiese aperecido un genio. Y que ese genio me hubiese dicho: ‘Warren, te voy a dar el coche que tú quieras. Estará aquí mañana por la mañana, con un gran lazo. Completamente nuevo. Y será todo tuyo.

Habiendo escuchado todas las historias de genios, yo hubiera inmediatamente pensado, ‘¿Dónde está el truco?’ Y el genio me hubiese respondido, ‘Sólo hay un truco. Éste es el único coche que vas a tener en toda tu vida. Así que te tendrá que durar para siempre.’ Si esto hubiese realmente pasado, hubiese elegido ese coche. Pero, sabiendo que me tendría que durar para siempre, ¿cómo lo cuidaría?

Leería el manual de instrucciones cinco veces. Siempre lo tendría en garage. Al más mínimo golpecito o arañazo, lo llevaría inmediatamente a reparar, porque no querría que se oxidase. Lo cuidaría como a un bebé, porque me tendría que durar para siempre.

Esa es exactamente la posición en la que estás respecto a tu mente y a tu cuerpo. Sólo te van a dar una mente y un cuerpo. Y te tendrán que durar toda la vida. Es muy fácil usarlos sin prestarles atención durante muchos años. Pero, si no cuidas esa mente y ese cuerpo, estarán hechos un desastre cuarenta años después, exactamente igual que lo estaría el coche.

Lo que haces ahora mismo, ahora, es lo que determina cómo tu mente y tu cuerpo funcionarán dentro de diez, veinte y cuarenta años.”

The Snowball - Warren Buffett and the Business of Life

La semana pasada, en Longevidad (1): ¿Por qué envejecemos?, expusimos brevemente la Teoría de la Información del Envejecimiento, que dice que envejecemos porque con el tiempo perdemos información epigenética. Asimismo, aprendimos la diferencia entre genética y epigenética. Por último nos remontamos cuatro mil millones de años para conocer a un pariente lejano, Magna Superstes, cuyo circuito genético de supervivencia modificado le permitió imponerse a cualquier otro protoorganismo en una época de grandes adversidades externas y proliferar. Dejamos el relato justo después de introducir que versiones evolucionadas del circuito de supervivencia están presentes en todos los organismos vivos actuales y que dicho circuito esconde la razón por la que envejecemos así como las claves para evitarlo.

Conocer mejor el circuito en su versión actual, entender su relación con el envejecimiento así como qué podemos hacer para estimularlo correctamente para vivir no sólo más sino sobre todo mejor es el propósito de esta semana.


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🧬 Los genes de la longevidad

En mamíferos, el gen B del circuito de supervivencia de Magna Superstes se ha convertido por obra y gracia de la evolución en un par de docenas de genes.

Estos genes consiguen prolongar la vida. Por eso son considerados los genes de la longevidad. Pero es que no sólo consiguen prolongar la vida, sino que la hacen más sana. Por eso son considerados también los genes de la vitalidad.

Aunque también hay genes que guardan relación con la longevidad y que sólo ciertas personas portan—les ha tocado la lotería genética—, aquí estamos hablando de algo diferente. Nos referimos a genes que todos portamos, vinculados a funciones básicas del organismo. Lo que queremos saber es cómo podemos influir en su activación o inhibición con nuestro hábitos. Efectivamente, no hablamos de genética sino de epigenética.

Un breve inciso para que el lenguaje no nos despiste más adelante.

Como sabemos, el ADN es un conjunto de “moldes” químicos para fabricar los miles de proteínas diferentes que necesitamos para funcionar. De ahí que muchas veces nos refiramos indistintamente a una proteína en cuestión o al gen que la codifica.

Las proteínas son moléculas fascinantes. No sólo son materiales de construcción para fabricar músculos, huesos, sangre y órganos completos, sino que además actúan como mensajeros (hormonas), catalizadores o inhibidores de las reacciones químicas de tu cuerpo (enzimas), además de anticuerpos para defenderte de los ataques. Si te quitan todo el agua del cuerpo, el 40% de lo que queda son proteínas. Somos proteínas. Así que, qué proteínas fabricamos en cada momento—qué genes están activos/silenciados en cada momento—y sus interacciones determinan cómo funciona a todos los niveles nuestro organismo.

🧑🏻‍🚒 Sirtuínas (SIRT1 a SIRT7)

En los últimos años, los biólogos han demostrado que las proteínas llamadas sirtuínas—producidas por genes SIRT o SIR—pueden retrasar el proceso de envejecimiento en muchas especies animales.

En 1995, un equipo del MIT dirigido por el profesor Leonard Guarente y al que recientemente se había incorporado David Sinclair descubrió que el gen SIR2—del cual proviene el nombre “sir-two-ínas”—regula la longevidad en las levaduras. Trabajos posteriores revelaron efectos similares en gusanos, moscas y roedores.

Las sirtuínas son enzimas proteícas que influyen en cómo se enrolla el ADN, activando y desactivando genes relacionados con la división, supervivencia y metabolismo celular, así como la comunicación intercelular. Ahí es nada.

Como ocurría con el gen B, además de su trabajo como pianistas, las sirtuínas trabajan también a tiempo parcial como mandos de la Unidad Militar de Emergencia celular, coordinando las labores de reparación del ADN cuando éste sufre algún daño, algo que por cierto es de lo más común. Cuando algo así ocurre, las sirtuínas abandonan su labor habitual de regulación de la expresión génica y se desplazan al lugar del desastre, organizando al resto de fuerzas y cuerpos de seguridad de la célula. Una vez que el daño en el ADN está reparado, las sirtuínas regresan a casa para seguir con sus tareas habituales—pagar las facturas, regar las plantas, entrenar a un equipo de fútbol infantil—, asegurándose de que el comportamiento celular es el apropiado.

Sin embargo, ante un desastre de enormes dimensiones o cuando los desastres se suceden sin pausa, las sirtuínas no dan abasto. Están desbordadas y pasan demasiado tiempo lejos de su casa. Tanto, que a veces se les olvida el camino de vuelta y no vuelven… o lo hacen al lugar equivocado. Mientras tanto, en casa, los problemas se van acumulando: las facturas se quedan sin pagar, las plantas se mueren porque nadie las riega y el equipo de fútbol que la sirtuína entrenaba—el Atlético Epigenómico—desciende de categoría. Y lo más importante, la reproducción celular queda interrumpida (recordemos que la proteína producida por el gen B silenciaba el gen A, lo cual habilitaba la reproducción celular). El resultado: células estériles que han perdido su identidad original y que se comportan de forma extraña. A estas células se las conoce como células senescentes, una especie de células zombie 🧟‍♂️. Esto es básicamente hacerse viejo.

¿Qué causa estos desastres de gran magnitud o la sucesión sin pausa de demasiados desastres menores? La vida misma. Nuestro ADN está bajo un ataque continuo: la radiación a la que nos exponemos, las sustancias tóxicas con las que estamos en contacto e incluso el propio proceso de copia del ADN. Todos estos factores provocan que el DVD se raye, el pianista se olvide de la partitura o que las canicas se escapan de su valle en el paisaje epigenético de Waddington.

David Sinclair demostró en su laboratorio que podía hacer envejecer a levaduras y ratones a una velocidad mucho mayor de lo habitual, provocándoles artificialmente roturas en sus cadenas de ADN. Tras muchas horas de observación al microscopio corroboró que el desbordamiento de las sirtuínas provocaba el ruido epigenético que, según su teoría, es la principal—quizás única—causa del envejecimiento.

¿Por qué la evolución no nos ha dotado de más genes SIR de modo que produzcamos sirtuínas en mayores cantidades y que así estas no se vean desbordadas a medida que la vida avanza y el daño celular se acumula? Recordemos que la evolución solo premia a las especies que tienen más éxito a la hora de transmitir sus genes egoístas a las siguientes generaciones. Es más que probable que haya habido especies con más genes SIR de lo habitual. Sin embargo, dado que las sirtuínas consumen bastante energía, quizás más de la disponible en el entorno donde dichas mutaciones se produjeron, esos mutantes no tuvieron éxito reproductivo y se extinguieron. Sin embargo, cuando se prueba algo así en el laboratorio, donde esa restricción energética no existe, se ha demostrado que el ser capaz de producir más sirtuínas está relacionado con una mayor longevidad.

Para funcionar, las sirtuínas requieren una molécula llamada dinucleótido de nicotinamida y adenina o NAD. A medida que envejecemos, la cantidad de NAD que el cuerpo produce disminuye, con la consiguiente reducción de la actividad de las sirtuínas, razón por la que enfermamos mucho más de viejos que de jóvenes.

Por lo tanto, de acuerdo a todo lo anterior, si queremos vivir más y mejor, debemos ayudar a nuestras sirtuínas para que tarden lo máximo posible en verse desbordadas. Mientras no se desborden, las células funcionan como deben y la enfermedad y la muerte—consecuencia de la enfermedad—no aparecen. Como veremos más adelante, la mejor forma de hacerlo será provocar frecuentemente pequeñas falsas alarmas de modo que cualquier pequeño daño sea reparado rápidamente y el trabajo nunca llegue a acumularse.

🔨 mTOR

Las sirtuínas no son los únicos genes de la longevidad, aunque sí los favoritos de David Sinclair. En gen mTOR, que participa en labores importantes del metabolismo celular es otro de ellos.

mTOR (mammalian Target of Rapamycin) debe su nombre a la primera sustancia que se descubrió capaz de inhibirlo, la Rapamicina, una sustancia que fue descubierta en la Isla de Pascua, también llamada Rapa Nui.

La ruta metabólica en la que participa mTOR se activa cuando la célula percibe que se dan condiciones favorables para el crecimiento: cuando aminoácidos, glucosa y otras sustancias como la insulina o el factor de crecimiento IGF1 son abundantes. Cuando mTOR está activo, pone en marcha la síntesis de proteínas y, por tanto, el crecimiento celular.

Por contra, en condiciones de estrés—entendido en este contexto como la ausencia de aminoácidos, glucosa, insulina e IGF1—, mTOR se inhibe, lo que invita a la célula a dividirse menos y a reciclar componentes, quemándolos para generar energía o reutilizándolos para construir nuevos componentes, en un proceso denominado autofagia, que literalmente significa “comernos a nosotros mismos”. La autofagia es un proceso de autolimpieza que sirve para que el cuerpo se libre de piezas defectuosas. El descubrimiento de los mecanismos de autofagia sirvió al japonés Yoshinori Ohsumi para que le dieran el premio Nobel de Medicina en 2016.

Un exceso de activación de la ruta mTOR puede llevar a enfermedades como el cáncer, la resistencia a la insulina, la diabetes, el alzheimer y el parkinson, entre otras.

¿Esto quiere decir que debemos intentar inhibir mTOR siempre? No, en este caso el equilibrio es lo importante. Activar esta vía en determinados momentos es muy beneficiosa también. Necesitamos favorecer la creación de tejido para reparar, desarrollar músculo tras el ejercicio, para no perder masa muscular con los años (sarcopenia), para cicatrizar tras lesiones o intervenciones quirúrgicas, etc.

🔥 AMPK

El último gen de la longevidad del que hablaremos es AMPK.

La enzima AMPK (AMP-activated protein kinase) actúa como un sensor energético de nuestro organismo. Participa en una ruta metabólica con funciones opuestas a mTOR. Mientras que mTOR forma parte de una ruta anabólica—de construcción—, AMPK forma parte de una ruta catabólica—de destrucción. AMPK detecta cuando tenemos déficit de ATP, nuestra moneda energética, y pone en marcha los mecanismos para obtenerlo por medio de la oxidación de ácidos grasos en músculo e hígado. Cuando la ruta AMPK está activa, se favorece también la autofagia.

AMPK se activa cuando hay poca glucosa, poco oxígeno o cuando baja la temperatura.

⏲ Activando los genes de la longevidad

Las tres principales rutas de la longevidad, mTOR, AMPK y las sirtuínas evolucionaron para proteger al cuerpo en tiempos de adversidad mediante la activación de mecanismos de supervivencia. Cuando están activos, los organismos se vuelven más sanos, más resistentes a las enfermedades y tienen vidas más largas.

Todos los seres vivos compartimos este circuito de supervivencia. Como hemos visto, este circuito esconde las claves sobre por qué envejecemos: cuando el circuito se sobrecarga al intentar reparar daños severos en el ADN, genera ruido epigenético y senescencia celular.

Ahora bien, ¿qué podemos hacer para evitar en la medida de lo posible el envejecimiento? Debemos estimularlo frecuentemente pero sin llegar a sobrecargarlo.

Todos los sistemas de defensa que hemos mencionado—sirtuínas, mTOR, AMPK—se activan en respuesta al estrés biológico. Como es obvio, un estrés excesivo puede llegar a matar. Un gran estrés—un trauma agudo, una gran infección—matará a un organismo sin dejarlo envejecer. En otras ocasiones—varias roturas del ADN—provocarán daños irreparables. La clave es que tenemos a nuestra disposición una serie de estresores que activarán los genes de la longevidad sin dañar a la célula, como son ciertos tipos de ejercicio, la restricción calórica, el ayuno intermitente, las dietas bajas en proteínas y la exposición a temperaturas altas y bajas. A este proceso se lo conoce como hórmesis. Bingo, es la antifragilidad de Taleb. Además, en los últimos años se han desarrollado varios compuestos químicos que simulan los efectos de la dieta y el ejercicio en nuestro organismo.


Sin entrar en cosas más exóticas como ayunos o suplementos, no creo que resulte muy sorprendente a nadie descubrir que comer sano y hacer deporte sean beneficiosos para la salud.

Todos sabemos también lo difícil que es llevar estas cosas a la práctica.

Sin embargo, el desterrar de nuestras cabezas el concepto de que el envejecimiento es algo inevitable y entender los mecanismos por los cuáles éste se produce, creo que nos pueden ser de mucha ayuda a la hora de tener mucha más adherencia y fidelidad a dichas prácticas.

En 1900, la neumonía, la gripe, la tuberculosis y problemas gastrointestinales causaban el 50% de las muertes. Gracias a los avances en la medicina y a los cambios de hábitos—el saber que se podían evitar y qué había que hacer para conseguirlo—estas muertes se redujeron en un 90%. Lo mismo puede hacerse con el envejecimiento si todos tomamos consciencia de que está en nuestra mano hacerlo.

La semana que viene cerraremos este mini ciclo detallando qué pautas concretas de alimentación, entrenamiento y suplementación debemos seguir para tener una vida lo más larga y saludable posible.

Buena semana,

Samuel