#51: Longevidad (1): ¿Por qué envejecemos?

Hola, soy @@samuelgil, Partner en JME Ventures

Esta es mi newsletter semanal, un lugar donde nos reunimos aquellos que creemos que la tecnología transforma juegos de suma cero en juegos de suma positiva.


Esta edición de Suma Positiva va a ser muy diferente a las anteriores. Diferente, porque no vamos a hablar de negocio, sino que vamos a hablar de biología, de genética, de salud...

¿Tiene sentido en una newsletter de negocios y tecnología hablar de salud?

Seguro que algunos de vosotros pensáis que me ha dado demasiado sol en la cabeza este verano—algo que no descarto—, pero, tras darle varias vueltas, sinceramente creo que sí.

Dejadme que comparta con vosotros los motivos.

En primer lugar, porque, a la hora de elegir temas sobre los que escribir, no escojo temas sólo porque puedan ser interesantes a los demás. Busco temas que me interesen en primer lugar a mi, con la esperanza de que puedan resultar también interesantes a los demás. Y este tema me apasiona ahora mismo.

En segundo lugar, porque Suma Positiva tiene como misión ayudar a sus lectores a arrancar, construir y escalar negocios innovadores. Ahora bien, ¿podemos dar lo mejor de nosotros mismos en una aventura así si no gozamos de nuestro mejor estado físico y mental? ¿Habrá merecido la pena—tanto si tenemos éxito como si no—si nos dejamos años de vida por el camino? Como creo que la respuesta a estas dos preguntas es un rotundo ‘no’, creo también que ayudar a mis lectores a mejorar su salud—en mis humildísimas posibilidades—es algo completamente alineado con la misión de SP.

Por último, porque ésta es una área en la que busco activamente inversiones. Si tienes una compañía relacionada con la temática que voy a exponer, por favor, escríbeme.

Sin más, con la esperanza de que el tema sea de vuestro interés y tras este larguísimo preludio—alguno está buscando desesperadamente el inexistente botón de skip intro—, entramos en materia.


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Envejecimiento

“No hay nada seguro salvo la muerte y los impuestos.”

Todos tenemos completamente internalizada la noción de que hacernos viejos y morir es algo inevitable. Es “ley de vida”, decimos. Intentamos no pensar mucho sobre ello y seguimos hacia adelante con nuestras vidas. Algunos sobrellevan esta angustia vital imaginando que les espera una vida maravillosa en el “más allá”.

Pero, ¿qué ocurriría si la creencia en la inevitabilidad del envejecimiento y la muerte fuese refutada por la ciencia? ¿No sería esto la narrative violation definitiva?

A día de hoy la Ciencia parece encontrarse ante un punto de inflexión. Tal es la magnitud de los avances que se están produciendo y que previsiblemente se producirán en las próximas décadas que hablar de inmortalidad—sí, sí, como lo habéis oído—ha dejado de sonar a chifladura en determinados círculos.

Si lo pensamos fríamente, tampoco es tan descabellado. Nuestros cuerpos son máquinas que saben construirse y repararse a sí mismas, al menos hasta un cierto grado. En un sistema abierto, la entropía no tiene por qué vencer la batalla final, si aportamos la energía suficiente a tareas de reparación.

Como decíamos, la Ciencia está dando pasos de gigante en dos ámbitos:

  1. En la comprensión de las causas fundamentales que explicarían por qué nuestro cuerpo se degrada con el tiempo, es decir, lo que popularmente conocemos por envejecimiento o senescencia.

  2. En el desarrollo de técnicas que permiten ralentizar o incluso corregir dicho envejecimiento.

Si bien para las técnicas correctivas es probable que queden todavía bastantes años—imaginad las dificultades técnicas y sobre todo éticas de probar clínicamente estas técnicas en humanos—, tenemos ya a nuestra disposición toda una serie de mecanismos—muchos de ellos realmente sencillos y baratos—que podemos poner en práctica para ganar unos cuantos años de esperanza de vida. Y no años de una vida artificial y miserable enchufados a una máquina, sino de una vida plena a nivel motor y cognitivo, en la que poder seguir activos a todos los niveles y disfrutando.

Envejecer no es sólo que se te descuelguen los tejidos o que te salgan arrugas en la piel, como la publicidad de cosméticos nos da a entender. Envejecer es perder movilidad y autonomía, volvernos frágiles y predisponernos a desarrollar enfermedades terribles como el cáncer, la diabetes o el alzheimer por poner algunos ejemplos. Envejecer bien no es sólo vivir más años—aumentar nuestro lifespan, sino que también es aumentar los años que vivimos en ausencia de enfermedad—aumentar nuestro healthspan—.

Supongo que el haber cumplido los cuarenta tacos recientemente—momento en el cual los primeros signos del envejecimiento se suelen hacer visibles—y el tener una niña que va a cumplir en días tres años—lo que me motiva a vivir más y mejor para poder acompañarla siempre—son dos de las principales causas por las cuales el tema del envejecimiento ha empezado a interesarme. Otra se desvelará pronto 😉.


Teoría de la Información del Envejecimiento

David Sinclair, catedrático del Department of Genetics y co-director del Paul F. Glenn Center for the Biology of Aging en la Harvard Medical School, es el padre de la Teoría de la Información del Envejecimiento, expuesta brillantemente en su reciente libro Lifespan: Why We Age - and Why We Don’t Have To. Y sí, esta teoría se inspira en algún aspecto de la Teoría de la Información de Claude Shannon, algo así como un semidiós para los ingenieros de teleco como yo.

A pesar de que existen numerosas teorías sobre por qué envejecemos, la teoría de Sinclair destaca por describir las causas del envejecimiento a un nivel más fundamental que cualquier otra: explicando qué ocurre a nivel molecular dentro de nuestras células. De este modo, con una única teoría, es capaz de explicar cualquier otra teoría que aborde el problema “aguas abajo” y propone mecanismos para atajar el problema verdaderamente de raíz.

La teoría, de forma simplificada y a alto nivel, dice esto:

Envejecemos porque con el paso del tiempo perdemos información epigenética.

Para explicar qué significa todo esto vamos a tener que retroceder algunos pasos. Os aconsejo que desempolvéis los libros de biología del bachillerato. Espero no decir demasiadas barbaridades. 😉

🧬 Genética y epigenética

Cada persona—a excepción de los gemelos—tiene una genética única, que recibe de sus padres. Cada uno de nuestros genes contiene la información necesaria para sintetizar un tipo de proteína. Las proteínas determinan la forma y la estructura de las células y dirigen casi todos los procesos vitales, de ahí que se diga que el ADN sea el “código fuente” de la vida.

La genética, sin embargo, es sólo una parte de toda la película—de hecho, una pequeña—. Se cree que, por norma general, la genética es responsable de algo así como el 10% - 25% de quienes somos, lo que no quita que haya gente con una genética privilegiada o desastrosa para determinadas cosas. El resto de lo que somos y lo que nos pasa se lo debemos a nuestra amiga la epigenética, sobre la cual, por suerte, es más simple—que, como veremos, no fácil—actuar.

¿Os habéis parado a pensar cómo es posible que, a pesar de que todas las células de nuestro cuerpo tengan la misma información genética, se comporten de forma tan diferente? Por ejemplo, poco tiene que ver una neurona con una célula de la piel o del corazón. Esto es debido a que cada célula sólo tiene activos en un momento dado—sólo “expresa”—algunos genes, aquellos que hace que su estructura y comportamiento sea el que toca en cada caso. La epigenética es precisamente el conjunto de mecanismos responsables de la expresión génica, es decir, de que cada célula se comporte como se debe comportar mediante la activación y silenciación de los genes en cada momento. La información epigenética original—como no podría ser de otra forma—proviene de nuestros padres—y va variando con el tiempo en función de cambios interno y externos.

¿Cómo actúa la epigenética?

Grosso modo, determinadas sustancias—enzimas y otras proteínas principalmente—son responsables de hacer que algunos segmentos de la cadena de ADN de la célula estén desenrollados y accesibles para su lectura y transcripción, mientras que otras partes estén enrolladas y silenciadas.

Y esto, que se dice pronto, no es en absoluto tarea sencilla.

El ADN de nuestras células está prodigiosamente enrollado y compactado. Para que os hagáis una idea, cada célula del cuerpo humano—a excepción de los glóbulos rojos—contiene unos dos metros de ADN. El cuerpo humano tiene unos dos billones de células, así que, si desenrrollásemos todo el ADN de las células de un cuerpo humano y lo uniésemos en un hilo, éste tendría una longitud equivalente a dos veces el diámetro del sistema solar 🤯.

A diferencia de la información genética, que está diseñada para permanecer invariable a lo largo de la vida, la información epigenética varía en respuesta a cambios en el ambiente celular. Diferentes etapas en el desarrollo de un organismo o cambios en los factores externos—como por ejemplo nuestro estilo de vida (qué respiramos, qué comemos, cuánto dormimos, cuánto estrés tenemos…)—van provocando que algunos genes se vayan encendiendo o apagando, modificando el comportamiento de la célula. Naturalmente, no todas la modificaciones son necesariamente radicales, sino que la mayoría de ellas son pequeños tuneos sutiles.

Mágico, ¿no? Sin duda, pero el mecanismo tiene una pega…

Mientras que el cuerpo es capaz de mantener la información genética prácticamente intacta—porque, como veremos, es “digital” y por tanto robusta a pequeños errores—, el paso del tiempo—y los malos hábitos—hacen que la información epigenética—que es “analógica”—se vaya perdiendo, lo que se traduce en que las células dejen poco a poco de funcionar como debieran. Así, un organismo viejo o senescente tiene, por ejemplo, células epiteliales cuyo comportamiento es en un 70% como el de una célula epitelial y en un 30% como el de una célula coronaria. Lo peor es que además esta célula zombie contagia a otras en sus inmediaciones. Imaginaos el caos que esto va desencadenando.

El DVD 📀

Sinclair dice que nos parecemos a un DVD.

Nuestra información genética está almacenada de forma digital—como los vídeos o el audio en el DVD—lo que hace que sea robusta a pequeñas pérdidas. Sin embargo, el paso del tiempo provoca algunos arañazos en la superficie del disco que hacen que el láser salte y no sea capaz de leer correctamente la información, aunque ésta siga realmente ahí disponible.

A pesar de que el ADN sufre mutaciones y de que se producen fallos en el proceso de copia cuando la célula se divide, nos consta que la información genética tiene suficiente redundancia y no se pierde. Eso ha quedado demostrado mediante la clonación, que permite crear un organismo jóven a partir de la información genética de un organismo viejo. Existe la leyenda urbana de que los clones “nacen viejos” y por eso mueren prematuramente pero no es cierto.

¿Podemos evitar que se produzcan dichos arañazos? ¿Existirá una forma de pulir el disco para que pueda seguir siendo leído?

El piano y el pianista 🎹

Otra metáfora que propone David bastante acertada es la del piano y el pianista.

Nuestro ADN es como un gigantesco piano. Aunque todos los pianos se parece mucho, ligeras diferencias en los materiales y en el proceso de construcción provocan que todos suenen ligeramente diferentes.

Por su parte, el epigenoma es el pianista, el encargado de tocar la sinfonía de la vida.

Cuando somos jóvenes el pianista no falla una nota. Es una delicia escucharlo. Cuando cumplimos los 40, el pianista empieza a perder algo de memoria y falla alguna nota, pero apenas se nota. Cuando nos acercamos a los 80 años, el pianista tiene una demencia galopante y aquello suena como una matanza de gatos.

¿Podemos hacer algo para que el pianista no pierda la memoria? ¿Podemos refrescarle la memoria una vez la ha perdido?

El paisaje de Waddington ⛰

Esta última metáfora va a cargo de Waddington, el biólogo escocés considerado padre de la epigenética.

Imaginad un conjunto de canicas en la cima de una montaña. Imaginad también un paisaje tridimensional con muchos valles. Cada valle representa un tipo de célula.

Pues bien, la epigenética es tanto la fuerza que impulsa inicialmente a las canicas (células madre) para hacerlas llegar al valle correspondiente (diferenciación celular), como la gravedad que hace que las canicas permanezcan en el valle que les corresponde. El mero paso de la vida y las agresiones externas provocan pequeños terremotos en este paisaje. Con el tiempo, la intensidad de los terremotos aumenta, lo que provoca que algunas canicas se salgan de su valle y se deslicen a otros donde no debieran estar.

¿Podemos hacer algo para evitar los terremotos o aumentar la fuerza de la gravedad y así evitar que las canicas se escapen del valle?

Sinclair—y otros—nos da muy buenas recomendaciones sobre qué podemos hacer para evitar que el DVD se ralle, que el pianista pierda memoria o que las canicas se salgan del valle. Además, tiene fundadas sospechas—aún no probadas—de que podremos pulir el DVD, restaurar la memoria al pianista o devolver las canicas al valle que toque. De nuevo 🤯.


Vale. Pues ahora que más o menos entendemos la importancia de la epigenética en el proceso de envejecimiento vamos a profundizar un poco más en su funcionamiento, lo que también nos servirá para que todo esto se vuelva más accionable la semana que viene.

Comenzaremos remontándonos nada más y nada menos que a los orígenes de la vida, hace unos cuatro mil millones de años.

♻️ El circuito genético de supervivencia

Se cree que todos los seres vivos actuales—todos—tenemos un ancestro común: el microorganismo Magna Superstes, la gran superviviente.

Este microorganismo desarrolló un circuito genético de supervivencia que consistía en lo siguiente:

  • Un gen A que, cuando estaba inactivo, permitía la reproducción celular.

  • Un gen B que sintetizaba una proteína con el siguiente comportamiento:

    • Cuanto el entorno era favorable, la proteína sintetizada por el gen B se adhería al gen A silenciándolo, lo que habilitaba la reproducción celular

    • Cuando el entorno era adverso, la proteína abandona al gen A y se desplazaba a realizar tareas de reparación en el ADN celular, lo cual provocaba la activación del gen A y por tanto la inhibición de la reproducción celular.

El mecanismo, aunque sencillo, era muy astuto ya que, además de ahorrar un montón de recursos en reproducción—ya sabéis lo carísimo que es aparearse—y destinarlos a reparar cosas viejas en lugar de comprarlas nuevas cuando la cosa estaba achuchada, impedía que una célula con desperfectos en su ADN se reprodujese, lo cual conducía muy frecuentemente a la muerte tanto de la célula madre como de la hija.

Este mecanismo es el que permitió a nuestra tatarabuela Magna Superstes imponerse literalmente a todo bicho viviente en una época de la Tierra en la que el agua y los nutrientes escaseaban y caían chuzos radiactivos de punta.

Fast forward unos miles de millones de años y Sinclair y su equipo han descubierto que la evolución nos ha dotado a todos los seres vivos con un circuito de supervivencia algo más complejo pero muy similar al de Magna Superstes.

Como veremos la semana que viene, estimular este circuito de supervivencia es lo más próximo que tenemos a beber de la fuente de la eterna juventud. Explicaremos cómo.

Asimismo veremos que la sobrecarga de trabajo de este circuito es la causa principal del envejecimiento.


Espero haber despertado vuestra curiosidad y que me acompañéis una vez más dentro de una semana con la siguiente entrega Longevidad (2): ¿Cómo retrasamos el envejecimiento?

Gracias por leer y buena semana,

Samuel